Lấy bối cảnh những năm đầu thập niên 60, Cẩm Nang Xanh - Green Book bắt đầu với quyết định tìm công việc mới của Tony, sau một lần thất nghiệp, để có thể chu cấp cho vợ là Dolores (Linda Cardellini) và hai con. Hay tin nghệ sĩ dương cầm cổ điển Dr. Shirley đang cần một tài xế kiêm bảo vệ với mức lương khá, Tony đã ứng tuyển song anh vẫn còn do dự chưa nhận công việc vì phải xa nhà, xa vợ con suốt hai tháng ròng. Dù vậy, nghĩ đến khoản tiền lương sẽ mang đến cho gia đình một cuộc sống đầy đủ hơn, Tony nhận lời lên đường cùng Dr. Shirley và người bạn đồng hành đặc biệt là quyển Negro Motorist Green Book hướng dẫn những địa điểm thân thiện với người da màu. Khác biệt về xuất thân, lối sống và cả cách suy nghĩ, hai người đàn ông tưởng chừng như hoàn toàn trái ngược này đều không hề biết rằng tám tuần sắp tới sẽ là một cuộc hành trình có thể thay đổi cả cuộc đời họ.