Người Nhện 2 - Spider-Man 2 tiếp tục câu chuyện phần trước, vào hai năm sau khi Peter kiểm soát được sức mạnh mà mình sở hữu. Anh phải sống trong hai số phận, trong cùng một người, khi phải làm người nhệnh để có thể giữa hòa bình ở New York và một cậu sinh viên bình thường. Sau đó Peter nói hết sự thật với Mary Jane. Tuy nhiên, cái chết của người cha Harry khiến tình bạn giữa Peter và anh trở nên đầy phức tạp, Harry luôn có mong muốn trả thù người nhện. Người Nhện còn phải đối mặt với một kẻ thù mới chính là vị giáo sư Bạch Tuộc tàn ác.