Sau nhiều năm chành chọe, nay cặp kỳ phùng địch thủ nổi tiếng nhất thế giới Tom và Jerry đã làm hòa, khăn gói rời khỏi mái nhà chung, và bắt đầu hành trình của riêng mình. Chuột Jerry nay trú ngụ tại một khách sạn sang trọng, nơi chuẩn bị tổ chức một đám cưới Thế kỷ. Cô nhân viên mới Kayla được giao cho nhiệm vụ đuổi Jerry đi nên mang về một chàng mèo “mình đầy kinh nghiệm” đối phó với chuột, không ai khác chính là Tom. Và thế là cuộc chiến mèo - chuột lại nổ ra, kéo theo loạt rắc rối cho khách sạn, và biết bao tình huống dở khóc dở cười.